Нейросеть нашла новый антибиотик среди миллионов веществ-кандидатов. Неплохо, но это только начало

Устойчивость бактерий к антибиотикам — одна из важнейших проблем современной медицины. Ежегодно в результате того, что медики не могут справиться с бактериальными инфекциями, в мире умирают более сотни тысяч человек. Решить проблему резистентности бактерий к уже существующим препаратам медикам может помочь неожиданный союзник — нейронные сети. Ученые из Массачусетского технологического института продемонстрировали, что правильно обученные нейросети могут успешно подбирать новые антибиотики из миллионов молекул-кандидатов.

Почему многие антибиотики работают все хуже

Упрощенно механизм приспособления бактерий к антибиотикам можно описать так: в бактериальной ДНК постоянно происходят случайные мутации, и благодаря огромной численности бактерий, почти всегда есть ненулевая вероятность, что хоть какие-то из этих мутаций позволят соответствующим особям выжить в новых условиях. При этом вся остальная популяция может погибнуть, но выжившие быстро размножатся и займут их места. И если кипячения или, скажем, сильного облучения большинство видов все-таки не перенесут, то не реагировать на антибиотики многие бактерии учатся весьма успешно — нужно только, чтобы им хватило на это времени. Постепенно его обязательно начинает хватать. Например, уже к началу 1970-х годов большая часть бактерий из вида гонококков развили твердую устойчивость к антибиотикам группы пенициллина.

Обычно здесь работает простой принцип: чем реже вы употребляете антибиотики, тем меньше шансов у сообществ бактерий к ним приспособиться. Это касается как отдельных людей, так и целых континентов, ими населенных. К сожалению, если большинство бактерий на планете уже выработало резистентность к какому-то веществу, то, скорее всего, и те бактерии, из-за которых заболели вы, тоже будут к нему устойчивы — даже если вы никогда в жизни не употребляли вообще никаких антибиотиков.

Решение проблемы устойчивости требует множества одновременных усилий: сокращения их использования в сельском хозяйстве, регулирование их продаж и контроль за устойчивыми нозокомиальными — то есть больничными — штаммами. Но даже все эти усилия не будут слишком эффективны без открытия новых веществ — а эта задача с каждым днем становится все более непростой.

Первый антибиотик — пенициллин, был открыт, как известно, случайно: в чашку с бактериальной культурой попал производящий его грибок. Тем не менее, автор открытия Александр Флеминг получил Нобелевскую премию, а сотни тысяч людей — спасение от целого ряда инфекций (по крайней мере, на некоторое время).

Однако сегодня искать новые варианты лекарств наугад оказывается неблагодарным и затратным делом: все низко висящие плоды, похоже, уже сорваны, и ученым приходится затрачивать на этот процесс все больше усилий — а взамен все чаще обнаруживать уже известные вещества. С появлением новых компьютерных методов анализа исследователи постоянно пытаются оптимизировать процедуру поиска новых антибиотиков и упразднить бесконечный перебор всевозможных веществ «вручную».

Как нейросети решают эту проблему

Одним из быстро набирающих популярность сейчас методов предсказаний и поиска взаимосвязей в биологических системах стали искусственные нейронные сети. Такая сеть до некоторой степени воспроизводит организацию нейронов в мозге, и по сути является набором простых вычислителей, связанных между собой и умеющих получать входные данные, передавать друг другу сигналы и формировать ответ. Чем сложнее архитектура этого набора, тем сложнее нейросеть, и тем более более сложные задачи она может научиться решать.

Интересно, что в случае, когда речь идет о сложных исследованиях геномов или иных биологических данных, исследователю зачастую нужно не только получить предсказания нейросети, но и постфактум понять механизм конкретных этапов ее обучения. Так, нейросеть может найти какую-то закономерность во взаимодействии определенных белков и определенных участков ДНК, и научиться предсказывать, какие новые белки будут обладать похожими свойствами. Однако ученым еще понадобится разобраться, в чем именно состоит эта обнаруженная закономерность — потому что нейросеть учится совсем не так, как люди, и логика и фиксирование «исследований» у нее совершенно иные.

Пока эффективное применение нейронных сетей в биологии и медицине только начинается. В новой статье, опубликованной в журнале Cell, группа исследователей из Массачусетского технологического института (MIT) под руководством Джеймса Коллинза рассказала, что с помощью методов глубокого обучения (так называется совокупность методов машинного обучения, которыми пользуются нейросети) им удалось подвергнуть успешному скринингу миллионы кандидатов в антибиотики.

В ходе обучения нейросеть тренировали находить потенциальные антибиотики среди 2335 молекул, воздействие которых на модельную бактерию — кишечную палочку — было хорошо известно. Химическая структура каждой молекулы при этом кодировалась с помощью набора чисел, которые отвечали за взаимосвязи атомов. Задачей нейросети было обнаружить в таких структурах мотивы, которые по тем или иным причинам отвечают за их антимикробное действие. 

Когда система научилась предсказывать свойства вещества по форме и составу молекулы на этой маленькой выборке, ей предоставили доступ к набору электронных библиотек веществ гораздо большего объема — в нем суммарно оказалось более ста миллионов молекул, причем подавляющее большинство из них на предмет воздействия на бактериальные клетки никогда не исследовались.

И что получилось?

Судя по результатам, опубликованным в Cell, оказалось, что тех закономерностей, которые способна подметить в строении антибактериальных веществ нейросеть, вполне достаточно, чтобы находить потенциальные антимикробные агенты среди самых разных соединений. А именно: из тех соединений, которым нейросеть предсказывала противобактериальное действие и про которые что-то в этом плане было известно, более половины действительно оказались работающими антибиотиками.

Ученым удалось обнаружить по крайней мере одно сильнодействующее вещество, об антимикробных свойствах которого до сих пор было не известно. Им оказалось соединение, которое ученые назвали «галицин» — это малоизученный ингибитор ферментов киназ, ранее в качестве антибиотика не используемый. С ним была проведен ряд лабораторных экспериментов, и оказалось, что он действительно способен подавлять рост широкого спектра бактерий, в том числе штаммов, резистентных к большинству современных антибиотиков. Это происходило благодаря следующему механизму (ранее среди антибиотиков не задействанному) — галицин подавляет активность протонных насосов за счет снижения чувствительности мембран бактерий к изменению кислотности среды. А поскольку протонные насосы — важнейший компонент бактериальной клетки, это оказывается несовместимо с ее жизнедеятельностью.

Кроме галицина, нейросеть предсказала еще по крайней мере восемь новых категорий соединений, которые могли бы обладать антибактериальными свойствами. Здесь она тоже нашла механизмы, которые никогда раньше не применялись в качестве антибактериальных; и по крайней мере два из них продемонстрировали успех в рамках лабораторных исследований. Ученые отмечают, что хотя такие результаты выглядят впечатляюще, в ходе дальнейших исследований подобного типа предстоит еще столкнуться со множеством трудностей.

Почему все не так просто

Это далеко не первая работа, в которой ученые пытаются применить силу нейросетей для поиска потенциальных лекарств. На самом деле, нейросети пытаются использовать для подбора новых антибиотиков уже больше двадцати лет. В последние годы выборки для обучения становятся все больше и сложнее, а полученные данные подтверждаются экспериментально. Так, в недавнем исследовании, опубликованном в Frontiers in Pharmacology, российским ученым удалось выявить по крайней мере два новых соединения с выраженной антимикробной активностью к нескольким бактериальным видам. Однако все эти работы сталкиваются с одной, но очень значительной проблемой — недостатком данных.

Нейросетям нужны достойные — большие и детализированные — обучающие выборки. Однако набор экспериментальных данных и знаний всех тонкостей структуры и механизмов действия различных веществ пока что все-таки ограничен. Кроме того, заранее неясно, какие аспекты тут окажутся важными, а какие нет. Проверять экспериментально все подряд не получится, потому что это связано с существенными затратами, а сама нейросеть зачастую бывает слишком оптимистичной: получая миллион кандидатов, она предлагает в ответ сотни хороших с ее точки зрения вариантов.

Полгода назад канадские ученые научили нейросеть предсказывать вероятность того, насколько часто больным с инфекциями мочевыводительных путей выписывают антибиотик, который сработает в их случае. Для этого они тренировали нейросеть на данных девятилетней медицинской истории большого числа пациентов, и проверяли, предскажет ли она правильно, что произошло на десятый год. Оказалось, что врачи прописывают неправильный антибиотик примерно в 8,5% случаев. Причем если бы они назначали его случайно, они бы ошибались почти так же часто — в 10% случаев. Нейросеть рекомендовала неправильный антибиотик только в 5% случаев, что, безусловно, несколько улучшает картину, хотя и не радикально. Однако стоит отметить, что это исследование было все же достаточно эмпирическим: характер данных о медицинской истории, о реакции пациентов на те или иные антибиотики, а также специфика определенных популяций людей накладывают тут большие ограничения, и непосредственно переносить советы нейросетей в медицинскую практику без дополнительных проверок здесь нельзя.

Чтобы сузить количество кандидатов в новые антибиотики авторы исследования, опубликованном в Cell, исследователи из MIT ориентировались на некоторое сходство кандидатных молекул с известными антибиотиками (несмотря на то, что общий механизм действия у них, как уже говорилось выше, мог оказываться совсем иным), а также вводили, например, ограничения на потенциальную токсичность веществ для человека. Но чем больше вводится подобных уточнений и правил, тем больше это похоже на откат к обработке данных «вручную», а ученым хочется, конечно, чтобы компьютер все делал сам.

Тем не менее, исследователи настроены оптимистично. Они считают, что совершенствование методов и обучающих выборок — в частности, более четкое разделение их по группам бактерий и особенностям их взаимодействия с разными типами веществ — будет давать все более плодотворные результаты в новых связанных с нейросетями и антибиотиками проектах.